El mayor mapa de expresión génica de la corteza prefrontal sugiere que el proceso de maduración se completa hacia los 24 años

Este trabajo presenta un atlas transcriptómico a partir de núcleos individuales de la corteza prefrontal dorsolateral humana que abarca todo el ciclo vital, de 0 a 97 años, en muestras procedentes de 284 donantes. Esta zona de la corteza participa en funciones cognitivas clave, como la resolución de problemas, la planificación y la regulación emocional, y es de las más sensibles al deterioro asociado a la edad.   

Este atlas revela que la expresión génica en las células de esta corteza sigue una trayectoria no lineal a lo largo de la vida, con cambios especialmente marcados durante el desarrollo temprano, incluyendo la gliogénesis, la remodelación sináptica y la apoptosis, seguidos de una estabilización durante la edad adulta y sirve para confirmar fehacientemente que a los 24 años de edad existe un punto de inflexión a partir del cual la composición de la mayoría de las subclases neuronales y gliales permanece estable, con algunas excepciones. Es decir, que la maduración de la corteza cerebral se extiende más allá de la infancia y la adolescencia, finalizando a los 24 años, que es donde podríamos dar por acabada la juventud y comienza el estado adulto. Esto es muy importante porque estos datos ponen de manifiesto hasta cuándo un individuo se puede considerar inmaduro y delinean las repercusiones que sistemas educativos deficientes, el acceso a redes sociales u otros sistemas alienantes (sectas, drogas, alcohol, etc.), pueden tener en el desarrollo del cerebro.  

En resumen, el atlas provee, por una parte, los fundamentos para comprender ciertas transiciones de programas celulares que llevan de la resiliencia a la vulnerabilidad. De hecho, una de las trayectorias que define se puede interpretar como de resiliencia neuronal, porque muestra una expresión reducida de los genes asociados al riesgo de trastornos del neurodesarrollo, con un máximo alrededor de los 12–13 años. Esto sugiere que las alteraciones inducidas antes de esta ventana crítica podrían tener repercusiones funcionales a largo plazo.  

Por otro lado, la definición de los distintos puntos de inflexión durante el desarrollo y el envejecimiento pueden representar ventanas de oportunidad para la intervención terapéutica, y orientan el diseño de estrategias para preservar la salud cerebral y reducir el deterioro cognitivo asociado a la edad.

Para reconstruir cómo cambia el cerebro humano a lo largo de toda una vida, los investigadores analizaron tejido de la corteza prefrontal dorsolateral obtenido tras la muerte de 284 personas, desde los primeros meses de vida hasta los 97 años. A partir de estas muestras aislaron los núcleos celulares y utilizaron secuenciación de ARN de núcleo único para averiguar qué genes estaban activos en cada tipo de célula, construyendo un extraordinario atlas de más de 1,3 millones de células. El gran valor de este estudio reside en que permite seguir por separado cómo cambia con la edad cada una de las principales poblaciones celulares del cerebro. En lugar de observar el envejecimiento del tejido cerebral como un fenómeno único, los investigadores pueden reconstruir qué les ocurre a las neuronas, los astrocitos, los oligodendrocitos o la microglía a lo largo de prácticamente un siglo de vida humana. Esta descripción con resolución celular constituye en sí misma una aportación de enorme valor y permite descubrir que los distintos tipos de células no envejecen de la misma manera ni al mismo tiempo.  

Es precisamente al comparar estas trayectorias cuando los resultados dibujan una historia en cierta forma inesperada. Durante la infancia y la adolescencia, como cabría esperar, son las neuronas las que experimentan los mayores cambios mientras se forman y maduran los circuitos cerebrales. Después llega una larga etapa de relativa estabilidad. Pero al alcanzar la vejez, el cerebro vuelve a transformarse y, sorprendentemente, esta vez las protagonistas no son las neuronas, sino las células que las rodean y las mantienen. Los astrocitos y oligodendrocitos, células gliales fundamentales para el soporte, la nutrición y el funcionamiento de las neuronas, y la microglía, que constituye la principal población inmunitaria residente del cerebro, modifican profundamente su actividad y aumentan programas relacionados con el estrés celular, la homeostasis y la respuesta inmunitaria.  

El estudio descubre además otro cambio llamativo. Como los investigadores conocían la hora de la muerte de muchos de los donantes, pudieron reconstruir los ritmos diarios de actividad de los genes y observaron que la fuerte sincronización del reloj circadiano de las neuronas durante la edad adulta se pierde en gran medida después de los 60 años, mientras algunas células gliales y la microglía adquieren nuevos ritmos relacionados con el estrés celular. 

El trabajo cambia así el foco desde el que contemplamos el envejecimiento cerebral: quizá para entender por qué las neuronas se vuelven vulnerables con la edad no debamos mirar únicamente a las propias neuronas, sino también a cómo envejecen las células que las alimentan, protegen y acompañan durante toda la vida.   

Mi valoración personal es que se trata de un trabajo de extraordinaria calidad y potencia técnica. Más allá de sus conclusiones inmediatas, su principal valor reside en la enorme cantidad de información que genera: más de un millón de perfiles transcriptómicos individuales, organizados por tipo celular y a lo largo de prácticamente toda la vida humana. El estudio crea así un recurso de referencia excepcional, con datos y herramientas que podrán ser reutilizados por otros investigadores para formular nuevas preguntas, contrastar resultados experimentales o explorar genes, tipos celulares y procesos asociados al desarrollo y al envejecimiento. Probablemente, como ocurre con los grandes atlas biológicos, una parte importante del impacto de este trabajo se verá en los próximos años, a medida que la comunidad científica empiece a explotar una información que va mucho más allá de las preguntas planteadas inicialmente por sus autores. 

Como ocurre con los grandes estudios transcriptómicos en tejido humano, estos resultados son fundamentalmente descriptivos y no demuestran relaciones de causa y efecto. El trabajo permite identificar qué tipos celulares y qué programas moleculares cambian con la edad, pero no puede establecer si, por ejemplo, la activación de la microglía o las respuestas de estrés de la glía son causa de la vulnerabilidad neuronal, una consecuencia de ella o incluso una respuesta protectora. Más que una debilidad concreta del estudio, esta es una limitación inherente a este tipo de aproximaciones, basadas en la observación de tejido humano post mortem. Su enorme valor reside precisamente en descubrir asociaciones, señalar mecanismos inesperados y generar nuevas hipótesis, que posteriormente deberán ponerse a prueba mediante estudios experimentales y funcionales. Esto no resta valor al trabajo; al contrario, la amplitud y calidad de los datos convierten este atlas en un excelente punto de partida para orientar muchas de las preguntas que la investigación sobre el envejecimiento cerebral deberá intentar responder en los próximos años.

Esta remesa de artículos es otro resultado de la iniciativa BRAIN que empezó Obama en el 2013 y que sigue su rumbo, independientemente de los nuevos presidentes y de la situación política. 

Este trabajo es de alta calidad, utilizando métodos de transcriptómica de células individuales para mapear los tipos celulares en la corteza prefrontal humana. Es un trabajo que aplica al dedillo lo que ya han hecho muchos grupos antes, siguiendo la estela del Instituto Allen de Seattle (Estados Unidos), que fueron los pioneros en utilizar estos métodos para mapear los tipos celulares en la corteza del ratón y la humana. A pesar de esto, el trabajo no deja de ser importante, ya que la información sobre los tipos celulares es imprescindible para entender cómo funcionan los circuitos neuronales. 

Mapear todos los tipos celulares del cerebro era el sueño de Cajal y el hacerlo en la corteza prefrontal humana es particularmente importante, ya que es la parte de nuestro cerebro donde se concentra el procesamiento de información cognitiva y mental.